La Cattedrale presenta una facciata che ripropone linee e forme neoclassiche; risultato del lavoro svolto dall'architetto francese Joseph Valadier tra il 1789 a il 1801.

Nei secoli precedenti, tuttavia, il Duomo ebbe altre forme e altri uomini che si impegnarono nella progettazione e realizzazione. Quando era ancora in vita il Duca Federico da Montefeltro, fu Francesco di Giorgio Martini ad incaricarsi di disegnare la struttura di culto; e i lavori per la realizzazione del progetto si protrassero fino al 1604, quando venne eretta la cupola progettata da Muzio Oddi.

Nel 1781 una forte scossa di terremoto danneggiò la cupola e la facciata che era allora incompleta, e a partire da quel momento furono eseguiti interventi di restauro che conferirono alla struttura l'impronta artistica dell'epoca.

All'interno della Cattedrale sono custodite opere di notevole pregio, tra cui: L'Ultima cena; Il Martirio di San Sebastiano, di Federico Barocci, la settecentesca; Assunta con San Crescentino e il Beato Mainardo, di Cristoforo Unterpeger.